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Nature亮点 | 南模生物助力发现细胞膜的DNA感受器促进肿瘤肝转移


中性粒细胞在各种细胞因子、病原微生物或PMA、LPS等化合物刺激下,会将自身的核酸以及蛋白等物质释放出来,形成以DNA为骨架,镶嵌着弹性蛋白酶、髓过氧化物酶等颗粒蛋白的网状样结构,称为中性粒细胞胞外捕获网(Neutrophil Extracellular Traps, NETs)。最初的研究发现,NETs可以捕获病原体,并通过局部高浓度的抗菌蛋白消灭病原体。近年来人们也发现,NETs里面的DNA成分即NET-DNA也参与了肿瘤的远处转移。但之前的研究更多的是集中在动物模型,NET-DNA在肿瘤患者远处器官转移的作用以及临床意义仍不明确。此外,NET-DNA促进肿瘤转移的机制也未得到详细的阐述。

2020年6月10日,中山大学孙逸仙纪念医院宋尔卫、苏士成团队在Nature 杂志在线发表了题为“DNA of neutrophil extracellular traps promotes cancer metastasis via CCDC25”的研究论文。该研究发现肿瘤细胞膜上存在DNA感受器CCDC25,该DNA感受器通过识别胞外NET-DNA介导肿瘤远处转移。


南模生物为该研究构建了CCDC25-/-小鼠模型。


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该课题组从临床标本出发,发现NETs主要浸润在乳腺癌、结肠癌患者的肝转移组织,且血清NETs可以预测早期乳腺癌患者肝转移的发生,提示在肿瘤发生肝转移前,NETs可能浸润于肝组织并促进肿瘤肝转移的发生。

为了明确NETs是否存在于肿瘤转移前肝组织及作用,该研究通过原位注射以及脾脏注射构建乳腺癌肝转移模型,发现NETs在肿瘤肝转移前就已大量浸润,且随着肝转移过程不断上升。更重要的是,在小鼠体内抑制或者破坏NETs的形成,可以明显减轻乳腺癌肝转移的发生。

在机制方面,该课题组发现NET-DNA可以充当趋化肿瘤细胞运动的趋化因子,在不同小鼠模型中,发现肝脏或者肺组织中的NETs可吸引肿瘤细胞导致远处转移的发生。进一步研究发现,肿瘤细胞膜上存在NET-DNA感受器CCDC25(Coiled-coil domain-containing protein 25,此前功能几乎未知的蛋白),CCDC25通过识别胞外的NET-DNA,激活ILK-β-parvin细胞骨架信号通路,增强肿瘤细胞的运动。既往认为DNA感受器主要位于胞内(如吞噬体膜或细胞浆),该研究首次发现定位在细胞膜上的DNA感受器。该感受器介导微环境胞外DNA诱导的细胞趋化运动。

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尚未有研究深入探讨CCDC25在肿瘤细胞中的作用,该蛋白是否可以成为治疗靶点更是不为人知?该课题组通过多种模型进行验证:1. 通过MMTV-PyMT 模型小鼠与CCDC25-/-模型小鼠杂交获得CCDC25敲除乳腺癌自发性致瘤小鼠PyMT;CCDC25-/-;2. 乳腺癌细胞株以及原代乳腺癌细胞敲除CCDC25后接种于小鼠;3. 在接种乳腺癌细胞株的小鼠腹腔注射中和抗体。实验结果显示:靶向CCDC25可以减少乳腺癌远处器官转移的发生。因此,该研究为乳腺癌患者远处器官转移提供新的靶点及治疗策略。


杨林槟博士为本文第一作者,宋尔卫教授、苏士成教授是共同通讯作者,中山大学是唯一作者单位。

在同期Nature上,来自英国Francis Crick研究所的Emma Nolan和Ilaria Malanchi发表了News & Views文章A ‘safety net’ causes cancer cells to migrate and grow,对该工作进行了极高的评价。


“Yang and colleagues’ findings represent a key advance in efforts to curb cancer spread, and might lead to the development of a specific strategy to halt NET boosting of cancer metastasis. Moreover, the data presented point to a possible way to predict metastasis to the liver by monitoring NET DNA in the blood.”

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