全球超1亿患者！MASH药物研发进展与核心模型解析
什么是MASH
代谢功能障碍相关脂肪性肝炎（metabolic dysfunction-associated steatohepatitis，MASH，原称为NASH）是一种与代谢紊乱密切相关的慢性肝脏疾病。其主要病理特征包括：脂质过度积累（脂肪变性）、免疫细胞浸润（炎症）和肝星状细胞活化介导的纤维化。该疾病不仅局限于肝脏，还可能引发代谢、心血管、消化、内分泌、免疫及肾脏等全身器官，与肥胖、II型糖尿病、心血管疾病等代谢性疾病都密切相关[1-3]。
目前，在全球范围，已经有超1亿例MASH患者。我们迫切需要阐明潜在的治疗靶点并开发有效的药物治疗方法。据估计，到2035年，MASH药物的市场规模将达到483亿美元[4]。
图1. MASLD 与 MASH 的系统性影响[5]。
MASH治疗药物的研发进展
目前，MASH的治疗仍面临挑战。尽管生活方式干预（如饮食控制和运动）是基础治疗手段，但其长期依从性较低。近年来，靶向代谢通路的药物研发取得突破，例如FDA于2024年3月批准的瑞司美替罗（resmetirom），作为首个获批的MASH治疗药物，通过激活甲状腺激素受体β（THR-β）改善肝脏脂肪代谢和炎症。此外，FGF21类似物、GLP-1受体激动剂及FXR激动剂等新型疗法也在临床试验中展现出显著疗效。以下是几类MASH药物的研发进展：
法尼醇X受体（FXR）激动剂：
FXR主要在肝脏和肠道中表达，其内源性配体为胆汁酸（bile acid，BA）。作为BAs稳态、脂质和葡萄糖代谢的关键调节因子，FXR激动剂正在不断开发并尝试治疗MAFLD。
代表性药物奥贝胆酸是一种口服FXR激动剂，该药于2016年5月被FDA批准用于治疗原发性胆汁性胆管炎（PBC）之后，迅速进入NASH的III期临床，并一度被业界寄予厚望，但最后因安全性风险、疗效不足等最终以失败告终。尽管奥贝胆酸在MASH领域折戟，但FXR激动剂的研发并未停滞。国内企业如拓臻生物开发的TERN-101、歌礼制药的ASC42等新型FXR激动剂已进入临床试验阶段。
胰高血糖素样肽-1受体（GLP-1R）激动剂：
GLP-1R激动剂能够刺激胰岛素的分泌、降低胰高血糖素的分泌、延缓胃排空以及减少食欲，从而有助于体重管理，是目前常用的治疗2型糖尿病的药物，也被视为潜在的MASH治疗药物。
司美格鲁肽（Semaglutide）作为GLP-1R激动剂的代表药物，已在多项临床试验中展现出对MASH的显著疗效。在NEJM发表的ESSENCE III期试验中，每周2.4 mg剂量的司美格鲁肽治疗72周后，62.9%的患者实现了脂肪性肝炎缓解且肝纤维化未恶化，而安慰剂组仅为34.3%。此外，36.8%的司美格鲁肽组患者肝纤维化程度得到改善，显著高于安慰剂组的22.4%。该研究还发现，司美格鲁肽可带来平均10.5%的体重减轻，并改善肝酶水平及非侵入性肝纤维化标志物。
脂肪生成抑制剂：
肝脏中从头脂肪生成（DNL）过度会导致总胆固醇（total cholesterol，TG）积累和脂肪毒性，从而导致肝脏脂肪变性。由碳水化合物底物参与脂肪酸生物合成的关键酶包括柠檬酸ATP合酶（ACLY）、乙酰辅酶A（乙酰-CoA）羧化酶（ACC）和脂肪酸合成酶（FASN）等。ACLY抑制剂和单酰基甘油酰基转移酶2（MGAT2）抑制剂具有治疗MASH的潜力。
FGF类似物：
FGF21是FGF超家族的非典型成员，在调节能量平衡以及葡萄糖和脂质平衡方面发挥着重要作用。efruxifermin是一种新型Fc-FGF21融合蛋白，旨在模拟原生FGF21的平衡生物活性，作为首个进入III期临床试验的FGF21类似物，具有抗纤维化特性的efruxifermin未来可期。
联合疗法：
鉴于MASH药物开发的复杂性，针对多个靶点的联合疗法也引起了人们的兴趣，因为与单一疗法相比，联合疗法有望产生更多的益处和更少的副作用。例如ACC抑制剂与DGAT2抑制剂的联合应用、几种FXR激动剂的联合疗法、与抗糖尿病药物联合使用等。
图2. 在小鼠MASH模型中，联合应用肝脏ACLY抑制剂贝哌地酸与GLP-1R激动剂利拉鲁肽，可减少肝脏脂肪变性、肝细胞气球样变及肝纤维化[7]
动物模型
小鼠模型在MASH研究中扮演着至关重要的角色。常用的代表性动物模型包括高脂饮食（High-fat diet, HFD）联合四氯化碳（CCl4）诱导的小鼠模型、胆碱缺乏饮食诱导的模型、Gubra Amylin（GAN）饮食诱导模型以及基于人源化小鼠构建的MASH疾病模型。
南模生物代谢/心血管疾病评价平台拥有多种经典的代谢模型，并具有丰富的模型开发及药理药效分析经验，可提供成品模型、模型定制、药效评价等一站式服务。
01
GAN饮食诱导的MASH模型：
GAN（Gubra-Amylin NASH）饮食是一种经过改良、无反式脂肪的高脂高胆固醇高果糖饲料，其诱导的MASH动物模型更好地模拟了人类疾病的发生，在生理、代谢和组织病理学方面有良好的转化性。
图3. GAN饮食诱导（40% fat+25% fructose in calorie+2% cholesterol (g/g) for 20 weeks）C57BL/6小鼠MASH模型构建。A. 小鼠体重曲线；B. 小鼠肝体积比变化情况；C. GAN造模后小鼠各项血生化指标检测。(***P<0.001, *P<0.05)
图4. 司美格鲁肽（Semeglutide, s.c., QD, 30 days）使GAN诱导的MASH小鼠症状显著改善。A. 小鼠体重曲线；B. 小鼠肝体比变化情况；C. 小鼠各项血生化指标；D. 小鼠肝脏切片染色（左：Masson染色；右：H&E染色）；E. 小鼠肝脏胶原沉积分数; F. 小鼠肝脏NAS分数。（***P<0.001, **P<0.01, *P<0.05）
02
HFD+CCl4诱导的MASH模型：
HFD+CCl4模型的构建由两部分组成：首先是高脂饮食（High-Fat Diet，HFD）单独诱导肝脂肪变性以及炎症反应，然后在HFD的基础上用CCl4诱导肝纤维化。
图5. HFD+CCl4诱导 (60% high fat diet for 8~10weeks+10% CCl4) C57BL/6小鼠MASH模型构建。A. 小鼠体重曲线；B. 小鼠体重变化情况。
图6. OCA (30mpk, P.O., QD) 给药30天后，HFD+CCl4诱导的MASH小鼠肝炎症状有显著的改善。A. 小鼠体重曲线；B. 小鼠体重变化率；C. 小鼠各项血生化指标；D.
肝脏切片染色 (左：Massion染色；右：H&E染色)；E. 胶原沉积分数; F. 肝脏NAS分数。（***P<0.001, **P<0.01, *P<0.05）
03
MCD饮食诱导的MASH模型：
甲硫氨酸和胆碱缺乏饮食（Methionine‒Choline-Deficient Diet，MCD）含有21％脂肪，63％蔗糖为主的碳水化合物，缺乏胆碱和甲硫氨酸，该饮食方案可通过引起肝脏脂类的输出障碍从而驱动肝损伤。MCD模型在较短的时间内即可表现出MASH和肝纤维化。
图7. MCD诱导 (MCD diet for 7 days) C57BL/6与FVB/N小鼠MASH模型构建。A. 小鼠体重曲线; B. 小鼠体重变化情况。C. 小鼠各项血生化指标。（***P<0.001, *P<0.05）
图8. MCD诱导的MASH小鼠肝部病理变化。A. 小鼠肝脏Masson染色; B. 小鼠肝脏胶原沉积分数; C. 小鼠肝脏H&E染色; D. 小鼠肝脏NAS分数。（***P<0.001, *P<0.05）
MASH药物研发领域正经历快速发展，靶点探索、新型分子实体开发以及临床研究引领的多维度创新共同推动着该领域不断突破。除上述模型外 ，南模生物还可提供MASH相关靶点人源化模型，助力新药研发。
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参考文献
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