TL1A：自免潜力靶点，IBD破局者！
TL1A靶点的交易热潮始于2023年：
默沙东斥资108亿美元收购Prometheus Biosciences，获得其核心TL1A抗体PRA-023。该药物在中重度溃疡性结肠炎（UC）的II期临床结果已于2024年发表在《新英格兰医学杂志》（NEJM）上，目前项目已推进至III期临床。
赛诺菲于2023年10月以15亿美元引进梯瓦制药的临床II期TL1A单抗TEV-574（Duvakitug）。后续Duvakitug在IIb期试验中展现出优于安慰剂的疗效，进一步验证了该靶点的临床价值。
罗氏于2023年12月以超70亿美元收购Telavant，获得其TL1A单抗RVT-3101（RG6631）。
艾伯维紧随其后，以17.1亿美元引进明济生物的下一代TL1A抗体FG-M701。
2025年4月17日，赛诺菲再度出手，以18.45亿美元与Earendil Labs达成合作，引进两款双抗药物HXN-1002与HXN-1003，进一步强化其在IBD等领域的布局。
为何TL1A有如此魅力，引得一众MNC纷纷入局？本文将从其作用机制出发，深入探讨该靶点的治疗潜力。
TL1A简介
TL1A全称TNF-like molecule 1A，属于肿瘤坏死因子（TNF）超家族成员，由TNFSF15基因编码。它在不同的免疫细胞中表达，如单核细胞、巨噬细胞、树突状细胞、T细胞，以及非免疫细胞，例如滑膜成纤维细胞和内皮细胞中表达。
TL1A生物学功能
TL1A在自免疫疾病中异常表达，参与类风湿性关节炎（RA）、炎症性肠病(IBD)、系统性红斑狼疮（SLE）和强直性脊柱炎(AS)等多种疾病的发生发展。TL1A通过结合死亡受体DR3（TNFRSF25）,可激活下游 TRADD通路。TRADD可通过调节TRAF2、RIP1促进PI3K、MAPKs、NF-κB等发挥促炎作用，通过激活FADD、RIP3、Caspase-8/3/7途径参与细胞凋亡和坏死性细胞死亡。
图1. TL1A/DR3信号通路[1]
TL1A靶点药物研发现状
目前，TL1A靶向药物的适应症主要在炎症性肠病领域（包括溃疡性结肠炎和克罗恩病）。全球多款TL1A单抗/双抗药物已进入临床阶段，进度最为领先的Tulisolibart和Afimkibart均已进入三期临床，两者在二期临床中公布的数据显示其在中重度活动性溃疡性结肠炎患者中均具有良好的疗效，且长期维持数据显示了良好的安全性和耐受性，表明TL1A靶点具有巨大的潜在市场。
表1. 部分靶向TL1A靶点药物研发进展
* 不完全统计，数据来源于网络
南模生物相关小鼠模型
南模生物长期致力于药物靶点人源化模型研究领域，针对TL1A信号通路的相关靶点开发了一系列人源化小鼠模型，并在不同背景小鼠上基于不同诱导方法建立了稳定的IBD疾病模型，可用于炎症性肠炎的临床前研究和药效评价。
表2. TL1A相关靶点人源化小鼠
hTL1A(3)，目录号：NM-HU-233157
图2. 通过ELISA检测血浆中鼠TL1A (A)和人TL1A (B)蛋白的表达。
DSS诱导的hTL1A小鼠IBD模型及Duvakitug药效评估
葡聚糖硫酸钠（Dextran Sulfate Sodium Salt，DSS）诱导的小鼠IBD模型是研究人类炎症性肠病的一种常用动物模型，根据诱导时间，可分为急性肠炎模型和慢性肠炎模型。Duvakitug是一款靶向TL1A的人源化单克隆抗体，适应症为溃疡性结肠炎和克罗恩病，目前处在临床Ⅲ期，是一款十分具有潜力的药物。
南模生物在hTL1A小鼠中建立了DSS诱导的慢性IBD模型，并给与Duvakitug治疗。部分数据如下：
图3. DSS诱导的hTL1A小鼠慢性IBD模型及Duvakitug药效评估。(A) 模型构建方案；(B) 临床评分；(C) 临床评分曲线下面积。
图4. DSS诱导的hTL1A小鼠慢性IBD模型及Duvakitug药效评估。(A) H&E染色结肠切片的代表性图片；(B) 结肠重量/结肠长度比；(C) 病理评分。
结果表明，给予抗人TL1A抗体Duvakitug可改善DSS诱导的IBD的临床症状。综上，hTL1A小鼠是评估抗人TL1A抗体在体内疗效的有力工具。
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Reference：
[1] Xu WD, Li R, Huang AF. Role of TL1A in Inflammatory Autoimmune Diseases: A Comprehensive Review. Front Immunol. 2022;13:891328. Published 2022 Jul 14. doi:10.3389/fimmu.2022.891328
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