Bone Res | JMJD3表观重塑p16⁺细胞促进肌腱损伤修复新机制

肌腱损伤是运动医学和骨科临床最常见的问题之一，跟腱损伤、跟腱断裂在运动人群中尤为高发。肌腱自身再生能力有限，损伤后常以纤维瘢痕方式愈合，难以重建原有的分级胶原结构，结果弹性下降、再断裂风险升高。即便手术与康复手段不断进步，真正指导肌腱损伤修复成功的生物学机制仍不清楚。细胞周期蛋白依赖性激酶抑制因子 p16INK4a 是经典抑癌因子，与细胞应激、衰老状态下的细胞周期调控相关。长期以来，p16INK4a⁺ 细胞被贴上衰老、纤维化的"负面"标签，清除它们对增龄性肌腱病有益；但在急性肌腱再生过程中，这群细胞究竟是谁、起什么作用，一直没有答案。

近日，上海市第六人民医院（上海交通大学医学院附属）刘珅团队联合中南大学湘雅医院李宇晟团队，在 Bone Research 发表题为 "JMJD3-driven epigenetic reprogramming of p16INK4a-positive cells promotes tendon regeneration" 的研究论文。该研究发现，跟腱损伤后聚集的 p16INK4a⁺ 细胞并非单纯有害，而是通过组蛋白去甲基化酶 JMJD3 驱动的表观遗传程序，促进细胞外基质（extracellular matrix, ECM）重塑与肌腱功能恢复。

南模生物为该研究提供了Cdkn2a-CreERT2（NM-KI-18039）、Kdm6b-Flox（NM-CKO-200113）小鼠模型。

p16INK4a⁺细胞在肌腱损伤后聚集，是肌腱修复所必需

研究团队用 p16 报告小鼠结合小鼠跟腱针刺损伤模型，追踪 p16INK4a⁺ 细胞的动态，发现它们在损伤后逐步聚集、约在第14天达到高峰，恰好与肌腱愈合的增殖和基质沉积阶段吻合。单细胞RNA测序显示，这群细胞以间充质细胞为主，高表达 ECM 相关基因，呈现促再生的转录特征。当借助可诱导清除模型选择性去除 p16INK4a⁺ 细胞后，胶原排列变得紊乱、血管与神经长入减少、最终力学强度下降，说明这类细胞对肌腱损伤修复早期的基质有序化不可或缺。

JMJD3降低H3K27me3：p16⁺细胞促进肌腱修复的机制核心

机制层面，研究进一步发现 p16INK4a⁺ 间充质细胞中组蛋白去甲基化酶 JMJD3（KDM6B）活性显著升高，随之抑制性组蛋白标记 H3K27me3 水平下降，Col1a1、Col3a1 等 ECM 相关基因表达增强，从而支撑有序的胶原沉积与组织重塑。这一表观遗传"去抑制"过程，把原本被沉默的基质合成程序重新打开，正是 p16⁺ 细胞推动肌腱损伤修复的机制核心。

图. 肌腱再生中JMJD3–H3K27me3 轴的示意图

双向干预验证JMJD3–H3K27me3轴调控肌腱再生

为确认因果关系，团队做了双向操控。基因敲除或药物抑制 JMJD3 后，H3K27me3 水平回升，胶原排列被破坏，生物力学强度降低；反过来，抑制作用相反的甲基转移酶 EZH2、进而降低 H3K27me3 后，ECM 基因表达增强，肌腱再生加速。一正一反两组结果共同证实了 JMJD3–H3K27me3 轴在肌腱愈合中的因果作用。

综上，该研究刻画了一条由 p16INK4a⁺ 细胞中 JMJD3 介导 H3K27me3 去甲基化、进而激活 ECM 基因的表观遗传通路，揭示了 p16INK4a⁺ 细胞在肌肉骨骼组织修复中"有益且依赖情境"的一面，颠覆了将其一概视为衰老负担的传统认识，也为跟腱损伤、运动损伤等肌腱损伤修复提供了新的表观遗传干预靶点。

【原创文章】本文著作权归文章作者所有，欢迎个人转发分享，未经允许禁止转载。