一文读懂TNF-α信号通路：TNFR1/TNFR2机制、在研药物与hTNFα-Tg转基因小鼠药效验证

肿瘤坏死因子-α（TNF-α）是一种关键的促炎细胞因子，被称为自身免疫性疾病的"总开关"。它由活化的巨噬细胞、单核细胞、T细胞和NK细胞等免疫细胞产生，通过TNFR1与TNFR2两种受体分别激活NF-κB、MAPK、caspase凋亡通路和PI3K/Akt通路，驱动类风湿关节炎、克罗恩病、银屑病关节炎等疾病的病理进程。本期，小编就带大家系统梳理TNF-α的分子机制、靶向药物研发格局，以及南模生物自主研发的TNF-α靶点人源化小鼠模型，看看英夫利昔单抗在hTNFα-Tg类风湿关节炎模型中的体内药效数据长什么样。

【目录】

TNF-α是什么：来源与生物学功能

分子机制：TNFR1 与 TNFR2 的两条路

TNF-α与自身免疫性疾病

靶向TNF-α的药物研发格局

TNF-α通路药物研发进展跟进（2022—2025）

南模生物相关小鼠模型

    hTNFa-Tg（目录号：NM-TG-200004）

    英夫利昔单抗在hTNFα-Tg类风湿关节炎小鼠模型中的体内药效研究

TNF-α是什么：来源与生物学功能

肿瘤坏死因子-α（Tumor necrosis factor-alpha，TNF-α）是一种关键的促炎细胞因子，具有广泛的生物学功能。

· 生理与病理角色 它在免疫调节、炎症反应、细胞凋亡及组织稳态维持等生理与病理过程中发挥着核心作用。

· 细胞来源 TNF-α主要由活化的巨噬细胞、单核细胞、T细胞和NK细胞等免疫细胞产生，某些非免疫细胞（如成纤维细胞）也可分泌。

· 正常应答 vs 过度产生 在正常的免疫应答中，TNF-α通过协调其他细胞因子的产生、调节细胞存活与死亡，来参与炎症防御并维持内环境平衡。然而，其过度的或持续的产生会导致慢性炎症，并驱动多种自身免疫性疾病（如类风湿关节炎、炎症性肠病）的病理进程。

· 为什么要靶向它 靶向抑制TNF-α已成为治疗自身免疫性疾病的重要策略，其作用机制主要包括三条：中和游离的TNF-α，阻止其与受体结合；诱导产生TNF-α的免疫细胞凋亡；以及下调其他促炎细胞因子的产生。

分子机制：TNFR1 与 TNFR2 的两条路

在分子机制上，TNF-α通过结合两种不同的细胞表面受体TNFR1和TNFR2来传导信号。这两条路走向并不一样：

· TNFR1 可溶性与膜结合型TNF-α与TNFR1结合后，主要通过招募TRADD、TRAF2等衔接蛋白，激活三条下游通路：NF-κB通路、MAPK通路（如JNK、p38）以及caspase介导的凋亡通路。

· TNFR2 膜结合型TNF-α与TNFR2结合，则倾向于激活PI3K/Akt等促进细胞存活与增殖的信号，并能调节血管生成（如通过VEGF途径），同时对TNFR1介导的NF-κB信号起到一定的调控作用。

图1. TNFR1 与 TNFR2 的两条路

TNF-α与自身免疫性疾病

TNF-α在多种免疫介导的疾病中扮演着核心角色，它通过激活NF-κB、MAPK（如ERK）等关键信号通路，驱动慢性炎症，从而促进克罗恩病（CD）、类风湿关节炎（RA）及银屑病关节炎（PsA）等自身免疫性疾病的发生与进展。

因此，阻断TNF-α能有效抑制下游炎症反应，成为控制上述疾病症状的重要治疗策略。

靶向TNF-α的药物研发格局

· 常青树：阿达木单抗 艾伯维开发的全球第一个上市的全人源化TNF-α单克隆抗体阿达木单抗（商品名：Humira），上市以来，其长期占据全球药品销售额榜首。随着核心专利到期及生物类似药陆续进入市场，2024年阿达木单抗销售额下滑。尽管如此，以TNF-α为靶点的治疗药物整体市场价值依然显著。

· 在研管线 市场上已经有多种TNF/TNFR在研药物，药物类型涵盖单抗、双抗、ADC融合蛋白等，主要针对类风湿关节炎（RA）、银屑病等多种自免类疾病。

TNF-α通路药物研发进展跟进（2022—2025）

TNF-α这条老赛道并没有停下，小编帮大家把几个可公开查证的节点拎出来：

· 纳米抗体形式：Ozoralizumab 一种靶向TNF-α并可结合人血清白蛋白以延长半衰期的人源化抗体，采用多价纳米抗体融合形式，2022年在日本获批用于类风湿关节炎，是非传统IgG骨架的落地案例。

· 口服TNFR1通路抑制剂：balinatunfib（SAR441566） 赛诺菲开发的口服小分子，通过结合可溶性TNF-α三聚体中心口袋、稳定其非对称构象来削弱TNFR1的接合能力，从而抑制TNFR1信号。其中重度斑块型银屑病Ⅱ期试验SPECIFIC-PSO（NCT06073119）入组221例患者、给药12周，PASI-75主要终点未达到统计学显著性，各剂量组总体耐受良好；赛诺菲据此调整了单药开发计划。该分子在类风湿关节炎（NCT06073093）、克罗恩病（NCT06637631）、溃疡性结肠炎（NCT06867094）中的Ⅱ期研究亦有登记。

· 受体层面的精准干预思路 围绕"TNFR1拮抗 / TNFR2激动"的分层策略，是学界持续讨论的方向，目标是把促炎信号和促存活信号分开处理。

小编提醒：以上试验编号均可在 ClinicalTrials.gov 自行核验。

南模生物相关小鼠模型

讲完机制和药物，落到实验台上——评价一个靶向人TNF-α的抗体，鼠源TNF-α系统显然不够用，这时候就需要人源化的动物工具。

南模生物长期深耕于药物靶点人源化模型研究领域，自主研发了一系列TNFa靶点人源化小鼠模型，为相关药物的药效评估和安全性评价提供了强有力的工具。

图2. 南模生物TNFa相关靶点人源化小鼠

hTNFa-Tg，目录号：NM-TG-200004

这是一款可用于自身免疫疾病模型研究的转基因小鼠。

图3. 通过ELISA检测血浆中人TNFa和鼠TNFa蛋白的表达

图4. hTNFα-Tg小鼠关节肿胀临床评分及第94天各组小鼠后肢关节代表性图示

英夫利昔单抗（Infliximab）在hTNFα-Tg类风湿关节炎小鼠模型中的体内药效研究

图5. 英夫利昔单抗在hTNFα-Tg类风湿关节炎小鼠模型中的体内药效研究

该研究自小鼠8周龄起，每周通过腹腔注射给予英夫利昔单抗。（A）hTNFα-Tg类风湿关节炎小鼠模型的临床评分和（B）足爪厚度（n=6）。

图6. 英夫利昔单抗在hTNFα-Tg类风湿关节炎小鼠模型中的体内药效研究

hTNFα-Tg类风湿关节炎小鼠模型各组踝关节的代表性三维图像。

需要TNF-α靶点人源化小鼠模型、转基因小鼠或配套自身免疫疾病模型造模与药效评价方案的小伙伴们，欢迎随时联系小编，我们可以提供品系资料与验证数据。

Reference：

[1] Jang DI, Lee AH, Shin HY, et al. The Role of Tumor Necrosis Factor Alpha (TNF-α) in Autoimmune Disease and Current TNF-α Inhibitors in Therapeutics. Int J Mol Sci. 2021;22(5):2719. Published 2021 Mar 8. doi:10.3390/ijms22052719

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上海南方模式生物科技股份有限公司（Shanghai Model Organisms Center, Inc.，简称"南模生物"），成立于2000年9月，是一家上交所科创板上市高科技生物公司（股票代码：688265），始终以编辑基因、解码生命为己任，专注于模式生物领域，打造了以基因修饰动物模型研发为核心，涵盖多物种模型构建、饲养繁育、表型分析、药物临床前评价等多个技术平台，致力于为全球高校、科研院所、制药企业等客户提供全方位、一体化的基因修饰动物模型产品解决方案。

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