Advanced Science | 秦贵军、赵艳艳团队揭示卡格列净经肠菌-蜜二糖-GLO1轴护肾的新机制

糖尿病肾病（DKD）是糖尿病最常见的微血管并发症之一，也是全球终末期肾病的主要原因。持续性白蛋白尿是其典型特征，反映肾小球滤过屏障受损，其中肾小球内皮损伤被认为是发病过程中早期而重要的环节。钠-葡萄糖协同转运蛋白2抑制剂（SGLT2i）卡格列净可显著降低DKD患者白蛋白尿、延缓肾功能减退，但其中不依赖降糖的护肾机制长期未明。

Canagliflozin Alleviates Diabetic Glomerular Endothelial Injury via Melibiose in a Microbiota-Dependent Manner

2026年5月27日，郑州大学第一附属医院秦贵军、赵艳艳团队在Advanced Science在线发表题为“Canagliflozin Alleviates Diabetic Glomerular Endothelial Injury via Melibiose in a Microbiota-Dependent Manner”的研究论文，揭示卡格列净重塑肠道菌群、富集Roseburia intestinalis、生成蜜二糖并激活GLO1以保护肾小球内皮的肠-肾轴机制。

南模生物为该研究提供了Glo1-Flox条件性敲除小鼠（目录号：NM-CKO-200322）。

卡格列净重塑肠道菌群，富集Roseburia intestinalis

研究团队在85例接受卡格列净治疗的DKD患者及85例对照中随访26周，发现卡格列净在降低尿白蛋白/肌酐比值（UACR）的同时重塑了肠道菌群结构，其中Roseburia属丰度显著富集，并与UACR呈负相关。进一步分析锁定关键菌种为Roseburia intestinalis（R. intestinalis），其在卡格列净治疗后显著升高，并与UACR强负相关。

菌群及其代谢物蜜二糖可重现护肾效应

抗生素耗竭肠道菌群后，卡格列净的护肾作用明显减弱；而粪便菌群移植、单独补充活R. intestinalis或代谢物蜜二糖，均可重现降低UACR、修复肾小球内皮窗孔、保护内皮完整性的效果。血浆蜜二糖水平与R. intestinalis丰度正相关，体外实验证实R. intestinalis可分泌蜜二糖，其β-果糖苷酶是生成蜜二糖的关键酶。

蜜二糖直接结合并激活GLO1，抑制AGE-RAGE通路

机制上，蜜二糖可直接结合并激活乙二醛酶1（GLO1），降低甲基乙二醛水平，抑制AGE-RAGE信号通路，从而维持肾小球内皮完整性。在内皮特异性GLO1敲除小鼠中，蜜二糖的保护作用消失，证明其作用依赖GLO1。此外，一项12周试点研究显示，口服蜜二糖前体水苏糖可升高患者血浆蜜二糖、降低UACR及炎症因子，提示蜜二糖具有潜在的DKD治疗价值。