GLP1R新时代，动物模型如何精准赋能？

2026-08-20 16:20 by SMOC 收藏

GLP-1受体激动剂（GLP-1RA）是过去二十年代谢疾病领域最具革命性的药物类别之一。从2005年首款产品艾塞那肽获批至今，GLP-1R相关研发管线已近800条。在如此程度的竞争下，GLP-1R相关代谢药物的研发思路已从“单靶点长效化”进入几个新阶段：

口服便携化——旨在提高依从性、降低成本、避免注射
多靶点协同——旨在追求更强减重与代谢获益
适应症拓展——旨在突破糖尿病/肥胖标签，竞争其他赛道

在上述新方向的研发中，动物模型的要求也在不断提高。从单一靶点到多靶点人源化代谢疾病模型，从传统药效终点到多组学动态监测，如何构建与新一代GLP-1R药物研发需求相匹配的精准动物模型，已成为赛道突围中不可回避的核心技术命题。

口服药物研发需更精准动物模型支撑

口服便携化是GLP-1R药物研发中技术门槛较高的方向之一。与注射剂不同，口服GLP-1RA面临多肽药物的胃肠道降解、黏膜屏障穿透力低、生物利用度差等多重挑战。目前，口服GLP-1药物的研发主要以两种方式进行：口服多肽制剂和口服小分子非肽类制剂。

口服多肽制剂方面，目前诺和诺德的司美格鲁肽口服片已全球获批上市，它通过了吸收增强剂SNAC技术，在胃内局部升高pH值、保护司美格鲁肽不被胃蛋白酶降解，同时促进药物跨胃黏膜上皮细胞吸收。

口服小分子非肽类制剂方面，研发思路是利用小分子GLP-1RA的分子量远小于多肽的优势，设计为高生物利用度的口服制剂。然而，小分子激动剂往往对人GLP-1R具有高度种属选择性，在野生型啮齿动物中可能完全不激活受体。这一特写对动物模型均提出了更为严苛的要求。

南模生物的hGLP1R人源化小鼠可有效支撑小分子口服GLP-1RA的体内活性验证与药效评价，是口服便携化方向研发不可或缺的核心工具。

hGLP1R小鼠（NM-HU-200220）验证数据

The efficacy of orforglipron in hGLP1R mice. The hGLP1R mice were fed CD or HFD. Administer saline or oroglipron orally once daily until euthanasia. Semaglutide was administered subcutaneously once daily until euthanasia.

Fig. 1 The efficacy of orforglipron in hGLP1R mice. The hGLP1R mice were fed CD or HFD. Administer saline or oroglipron orally once daily until euthanasia. Semaglutide was administered subcutaneously once daily until euthanasia.

多靶点协同思路中动物模型的关键支撑

多靶点GLP-1药物已成为代谢疾病治疗领域的核心发展方向，目前与 GLP-1R 协同开发的“多靶点”策略，集中在几条生理轴：

肠促胰素轴：GIPR、GCGR等
食欲/饱腹感轴：Amylin、PYY/NPY2、GDF15/GFRAL、MC4R等
代谢/肝脏轴：FGF21等
体成分/肌肉轴：Activin/Myostatin 通路

图. 在临床前研究中新一代GLP-1R相关靶点的主要作用。^[1]

从靶点组合来看，目前较为热门的有以下几种组合：

GLP-1R / GIPR

GLP-1R/GIPR双靶点激动剂是目前多靶点策略中临床验证最为充分的方向。GIPR是葡萄糖依赖性促胰岛素多肽受体，其配体GIP由肠道K细胞分泌，主要作用是促胰岛素分泌，但在脂肪组织和骨代谢中也有作用。GIP与GLP-1同属肠促胰素家族，两者在血糖调控和能量代谢中发挥互补作用。目前该赛道已有礼来的替尔泊肽（Tirzepatide）获批上市，恒瑞医药的RS-9531申请上市，博瑞医药的BGM0504完成III期，众生睿创的RAY1225在II期取得24周减重21.18%的积极数据等。

GLP-1R / GCGR

GLP-1R与GCGR协同激活，是多靶点策略中另一条已获临床验证的重要方向。GCGR是胰高血糖素受体，其内源性配体GCG由胰岛α细胞分泌，其主要作用为在机体血糖较低时通过促进肝糖原分解和糖异生来升高血糖。近年研究发现，外源性GCG可减少肝脏甘油三酯合成、促进肝脏脂解，增加产热提高全身能量消耗。GLP-1与GCG的连用形成了一种互补机制：GLP-1R激动促进降糖、抑制食欲和延缓胃排空，GCGR激动促进糖原与脂肪分解。

目前该赛道已有多款分子进入临床后期。信达生物的玛仕度肽（Mazdutide）获批上市，勃林格殷格翰的Survodutide在II期试验中46周平均减重18.7%；阿斯利康的Cotadutide（MEDI0382）在临床前验证了减重与肝脏获益。国内四环医药旗下惠升生物的P052注射液已获批IND，临床前数据效果优于司美格鲁肽。

GLP-1R / GIPR / GCGR

GLP-1R/GIPR/GCGR三靶组合中，前两者负责抑制食欲、延缓胃排空、促胰岛素分泌、平稳控制血糖，GCGR则提升基础代谢、加速内脏脂肪分解、降低甘油三酯与炎症水平。

目前该赛道中，礼来的Retratrutide已进入III期临床，48周平均减重24.2%。国内方面，联邦制药与诺和诺德联合开发的UBT251已完成中国II期临床。翰宇药业的HY3003已完成临床前研究。歌礼的ASC3于2025年11月启动临床开发。恒瑞医药HRS-4729于2026年8月获国家药监局临床试验批准。

GLP-1R / FGF21 及更高阶组合

FGF21 主要由肝脏分泌，可改善胰岛素敏感性、减少肝脂肪、改善脂代谢。引入FGF21靶点的核心目的是直接靶向肝脏代谢与纤维化。目前常见的研发管线有GLP-1R / FGF21R 双靶点激动剂（如东阳光的HEC88473，质肽生物的ZT003）、GLP-1R/GCGR/FGF21R（如华东医药旗下道尔生物的DR10624）、GLP-1R/GIPR/FGF21R三靶点激动剂（如上海民为生物的MWN105）等。

上述药物的临床前验证均高度依赖动物模型。南模生物自主研发的hGCGR/hGLP1R、hGLP1R / hGIPR双靶点、hGLP1R /hGIPR / hGCGR、hFGFR1/hGIPR/hGLP1R等多靶点人源化小鼠，在基因层面精准模拟了药物在人体的作用靶点，是加速该类双靶点药物临床转化落地的关键工具。

hGCGR/hGLP1R小鼠（NM-HU-233747）验证数据

Fig. 1 Body weight change of HFD-induced hGCGR/hGLP1R obese mice treated with Cotadutide.

The hGCGR/hGLP1R mice were fed CD or HFD. PBS or Cotadutide was administered subcutaneously once daily until euthanasia. (A) Body weight, (B) body weight change and (C) Food intake per mouse were recorded (n=6, Mean ± SEM, ***p<0.001, Group2 vs. Group3).