Cell Discovery | 郭帆、梁丹团队揭示UHRF1选择性亚细胞定位保障合子基因组激活的机制

合子基因组激活（ZGA）是启动胚胎发育基因表达程序的重要事件，哺乳动物中是否存在由少数因子主导的“门控机制”一直存在争议。受精后，基因组DNA甲基化被大规模擦除，伴随染色质重塑，共同为ZGA铺路。然而，DNA甲基化动态、染色质重塑与转录激活之间的因果联系长期难以厘清。UHRF1与DNMT1在早期胚胎中主要定位于细胞质，这一“核排斥”现象此前被认为与被动去甲基化相关，但其对ZGA的真实功能意义尚未被直接阐明。

图.Selective cellular localization of UHRF1 safeguards mammalian zygotic genome activation and early embryonic development

2026年5月26日，中国科学院动物研究所郭帆团队联合安徽医科大学梁丹团队，在Cell Discovery在线发表题为“Selective cellular localization of UHRF1 safeguards mammalian zygotic genome activation and early embryonic development”的研究论文，揭示UHRF1的核排斥对小鼠ZGA及早期胚胎发育不可或缺的机制。

南模生物为该研究提供了Uhrf1-Flox（目录号：NM-CKO-226336）、Dnmt1-Flox（目录号：NM-CKO-190046）条件性敲除小鼠模型。

UHRF1异常入核抑制ZGA并导致胚胎阻滞

研究团队利用Nlrp14缺陷模型，其可特异地破坏UHRF1/DNMT1在受精卵中的定位。免疫沉淀联合质谱证实，NLRP14与UHRF1、DNMT1、PADI6在受精卵中形成复合物，将UHRF1稳定滞留于细胞质。Nlrp14缺失导致UHRF1/DNMT1异常进入原核，引发DNA去甲基化受阻、染色质可及性降低及ZGA抑制，胚胎阻滞于2细胞期。重要的是，在Nlrp14缺失基础上进一步敲除Uhrf1可恢复ZGA并挽救胚胎发育，说明异常入核的UHRF1才是导致ZGA失败的主要原因。

UHRF1结合LINE1元件沉默其表达

机制上，CUT&Tag与ATAC-seq分析显示，Nlrp14缺失胚胎中UHRF1结合信号在LINE1等转座子元件上显著增强，且这些区域维持在不可及的关闭染色质状态。在正常胚胎中，LINE1元件发生显著的DNA去甲基化，从而避开核内UHRF1的结合；而Nlrp14缺失胚胎中LINE1去甲基化失败，过度入核的UHRF1与之结合并抑制其表达，最终破坏ZGA与染色质重塑。

DNA甲基化与UHRF1功能解耦，核内UHRF1精细调控LTR

值得注意的是，Uhrf1/Nlrp14双敲除胚胎虽仍保留高水平DNA甲基化，却可恢复ZGA，提示UHRF1在受精后全基因组DNA甲基化维持中并非必需。通过Dnmt1/Nlrp14双敲除或抑制UHRF1的甲基化结合域，均可减轻核内UHRF1的有害效应并重新激活ZGA基因。此外，正常胚胎中少量残余的核内UHRF1偏好结合逃逸去甲基化的特定LTR亚类，促进其转录沉默。此研究揭示了UHRF1/DNMT1核排斥的生物学意义，并勾勒出一条调控哺乳动物ZGA的潜在保守机制。